Нypothetical scheme of obtaining a new type of antibiotics and antiviral drugs.

Modern antibiotics have evolved from microbial and have a number of inherited deficiencies. This is the impact on the active center of the target (one of the main enzymes of the pathogen), as a pseudo-brick, pseudo RNA segment, DNA, amino acids ... This is a point impact on the function of the enzyme. As well as modern antibiotics as well as microbial imply the effects of a mono substance. It also narrows the already point effect.

This principle works well in relatively simple microbial battles, in the natural habitat of micromycetes, but in more complex conditions, there are multiple disadvantages of micromycetic antibiotics.

Calculated by nature as a tactical weapon in the war for the territory of micromycetes, the microbial antibiotic (and a synthetic antibiotic in the spirit of the pharmacology of micromycetes) is not capable of a long-lasting and lasting effect. It has a slight selectivity, because its structure mimics substances that take a large part in the living tissues of any organism - DNA, RNA, Amino Acids, Cell wall fragments ... This approach is better implemented for primitive biological objects that do not have many physical goals and therefore, there is less chance of side effects. This approach is also suitable as a tactical method, the drug which will be replaced by a new one.

In addition to micromycetes, there are still some natural sources of antibiotic substances, these are plants, their essential oils, terpenes and terpenoids. Essential oils of plants often have a bactericidal potential, also have an mobilizing immunity nature or allergic nature of the action. This is easily explained by the fact that the terpenes have a pro-peptide structure .., and despite their low molecular weight, they act as a signal close to the pathogen protein, allergen, part of the membrane of the microorganism ... The structure of essential oils is faceless, there are no specific references to that or another type or type of substances, but there a slight and non-selective effect of them. For example, menthol, it is a light central anesthetic that acts on K-opioid receptors, like Salvinorin. Terpineol and similar terpenes, has little effect on the M-opioid receptor, blocks the center of cough. Terpineol is much weaker than the benzoic analogue of salvinorin. These substances have a low molecular weight, but act as mimetics of short peptides - enkephalins. Some of them were used in pharmacology as an antitussive, as a replacement for codeine. Codeine is much more massive than terpiniol and carries much more structural information.

Examples of similarity of substances complementary to the surface of the receptor recognizing enkephalins:

Met-enkephalin

Met-enkephalin, spatial structure in aqueous solution, hydrogen bonds, rings

Codeine

Tramadol

Terpineol (-OH group in the case of enkephalin mimetics, plays the role of an amino group)

Salvinorin A

Phencyclidine

Menthol

Met-Enkephalin and Terpiniol clearly demonstrate how simple essential oils, terpenes, and heavier molecules, terpenoids, manifest themselves as small peptides. The receptor perceives a small terpineol as enkephalin, which means that a weak complementary bond arises between the receptor and terpineol.

In the context of this work, a weak complementary connection is a key factor - this is the power that we can apply to any target, hormone receptors, immunity receptors, receptors on the surface of viruses, even selectively a separate protein or enzyme, its specific part, or surface an organelle. The power of complementary interactions can be applied to any target, as the immune cell does - it attracts a selected fragment of the target using a complementary set of radicals, which ultimately tend to stick together.

The strength of weak complementary interactions (interactions without stable chemical bonds) may be enhanced. This is possible by increasing the amount of structural information, or using a very complementary radical. As an example of such a radical, is methyl-fentanyl, carfentanil, etorfin. Etorphine has a radical simulating methionine in the state of a closed inner salt of enkephalin, as well as the -OH group which plays the role of an additional variant of reading etorphine sorbed on the receptor. Examples with enkephalins are illustrative, and since the analgesics and antitussive drugs are numerous and their structures are visual derivatives of etorphins, this makes analgesics a good tool for demonsstrate the complementary linkages of short peptides.

It is also possible to sorb areas of the main enzymes of pathogens. Small sections, chains of sections, separate sections, glue pieces spirals, insert a wedge, insert a sticky wedge.

Examples of the structures of the main enzymatic systems of HIV, active centers, peripheral helices, examples of simple enzymes, scheme of complementary sorption on the helix of the target peptide:

HIV-1 Reverse Transcriptase

Ribbon drawing of the catalytic site of HIV-1 RT p66

The structure of HIV integrase bound to viral DNA

Crystal structure of the cysteine peptidase papain in complex with its covalent inhibitor E-64

Scheme Complementary Impact, for convenience the most simple and schematic drawing will be used:

In order to get substans selective for the target, but inert to the human body substances, we need to use nuclei of a different nature than DNA, RNA, Amino Acids, Vitamins, Carotenoids and Fragments of the membranes of organelles. This is illustrated in the figure, the red lines schematically show the areas that will glue and fix the peptide.

The fixation of the enzyme means that it cannot change the conformation, that it is incapacitated, since for each operation of the enzyme there is a corresponding geometric configuration of the protein. This is the part of the working action of the enzyme for which the protein is responsible, it changes the configuration for the sorption of various elements in the active zone, as well as for combining the reactants, to transfer momentum to them. This is an energy multi-axis balancing with a variety of form and energy configurations provided, the part that remains behind the scenes of pharmacology.

All configurations have energy pits and elevations, as well as positions between them. Our goal is to choose the most energetically and structurally advantageous option in order to stitch it at the optimum points of contact. This method involves a huge area of ​​complementary interaction, at the most energy-friendly points, multiple, from several substances to several dozen, tremendous synergy, and selectivity over many parameters. This is similar to how, instead of an antiviral drug that simulates a small section of RNA, you have taken a large section of damaged RNA, which with each new click of the enzyme will produce an error, many errors. Or just like instead of spoiling one brick of LEGO, you tie a child with a rope. He can only hold two bricks in his hands, but he cannot build anything from them. A standard antibiotic is similar to only one broken brick, which makes it difficult to build a structure, but sooner or later the hand takes the right brick instead, it the speed of the process. In our case, there is a possibility of a complete stop of the main processes of the pathogen.

Because each protein in nature is individual, each section corresponds to an individual set of complementary substituents, the substances selectivity can increase to the maximum. It can be different nuclei, heterochemical, like alkaloids, essential oils, terpenoids .. Each option has advantages - heterochemical substances easily modify with radicals. Hydrophilic substances are convenient for injections. Lipophilic substances can be very sticky because they are poorly soluble in the medium and a small amount of essential oil can turn the blood into a saturated solution of terpenes.

Just as we have moved away from “microbial thinking,” it is necessary to avoid chemical thinking in this area. Since heterochemical structures are not like proteins or fats, it is often difficult to use them in the development of peptide mimetics or fat derivatives. An example would be analgesics and synthetic cannabinoids, not all heterocyclic cannabinoids show good results, both when evaluating the analgesic action and when evaluating anticancer activity. The same is true of central analgesics. Heterochemical compounds among analgesics are very few, because a small error in the drug design can lead to the suppression of the respiratory center.

It is likely that a more suitable material will give greater complementary force. This is about the quality aspects of the design. Regarding quantitative indicators, the synergy of substances is laid in complementary principle. Synergy can be divided into complementary at a distance and near: Because large molecules are difficult to dissolve and poorly penetrate biological barriers, substances should have a small molecular weight. This is easy to implement, even if the area attack is large, using several substances that are closely interlocked in both the target and among themselves. Thus, it is possible to achieve the similarity of polymer self-assembly on the target surface.

A similar simulation of self-assembly can be used in immunological preparations. For example, in the development of anti-HIV immuno active substances. This can be realized as a substance that fits tightly on the cap of the HIV fungus (the complementary part of the molecule), and the other part of the molecule can have a radical in the form of a small portion of pyrogenic polymer. Since there are a lot of caps on the surface of HIV, and all of them have a stable and specific structure, a whole forest of monomeric particles on the surface of HIV can make such a move. One fragment of the pyrogenic polymer alone does not provoke an immune reaction, but the forest of monomeric fragments accumulated on the surface HIV will essentially represent pyrogen and the reaction should follow.

It is also possible with the help of such techniques to influence specific cancer tissues. It is also probably possible to mimic the effects of complex hormones, a large mass of which cannot allow the use of one active substance. Run apoptosis of cells, pathogens..

The method of complementary impact is an endless list of manipulations that can be carried out based on the calculations of the basic acting forces in a living cell. The theory and technique of such calculations is the pinnacle of modern knowledge in the field of drug design. Manipulator works at the molecular level in a living organism, with any type of bio-material, as delicately as it was calculated and designed. Perhaps this work is a small step to a similar project.

Literature, sources of illustrations. 1. Structure and Function of HIV-1 Reverse Transcriptase: Molecular Mechanisms of Polymerization and Inhibition. G.Sarafianos, BrunoMarchand, KalyanDas Daniel, M.Himmel, Michael, A.Parniak Stephen, H.Hughes, EddyArnold. 2. The Nucleoside Analog-Resistant E89G Mutant of HumanImmunodeficiency Virus Type 1 Reverse TranscriptaseDisplays a Broader Cross-Resistance That Extends toNonnucleoside Inhibitors. Yvonne Kew, Horacio Salomon, Laurence R. Olsen, Mark A. Wainberg, and Vinayaka R. Prasad 3. HIV researchers solve key puzzle after 20 years of trying. January 31, 2010, Imperial College London 4. Блистающий мир белков и пептидов. А.А. Замятнин, Институт биохимии им. А.Н. Баха РАН 5. Cysteine protease, Wikipedia.

Гипотетическая схема получения нового типа антибиотиков и противовирусных препаратов.

Современные антибиотики развились из микробных и имеют ряд унаследованных недостатков. Это воздействие на активный центр мишени (одного из основных ферментов патогена), как псевдо кирпич, псевдо-РНК-сегмент, ДНК, аминокислоты ... Что означает точечное воздействие на функцию фермента. Как и современные антибиотики, так и микробные, подразумевают влияние моно вещества, что также сужает и без того точечный эффект.

Этот принцип хорошо работает в относительно простых микробных баталиях, в естественной среде обитания микромицетов, но в более сложных условиях существует множество недостатков микромицетных антибиотиков.

Рассчитанный по природе как тактическое оружие в войне за территорию микромицетов, микробный антибиотик (и синтетический антибиотик в духе фармакологии микромицетов) не способен к долговременному и долговременному эффекту. Он обладает небольшой селективностью, поскольку его структура имитирует вещества, которые в значительной степени участвуют в живых тканях любого организма - ДНК, РНК, аминокислотах, фрагментах клеточной стенки ... Этот подход лучше реализуется для примитивных биологических объектов, в которых нет много физических целей и следовательно меньше вероятность возникновения побочных эффектов. Этот подход применим как тактический метод получения препарата, который будет со временем заменен новым.

В дополнение к микромицетам все еще есть некоторые естественные источники антибиотических веществ, это растения, их эфирные масла, терпены и терпеноиды. Эфирные масла растений часто обладают бактерицидным потенциалом, также имеют мобилизующее иммунитет или аллергическое действие. Это легко объясняется тем фактом, что терпены, в том числе, имеют пропептидную структуру. И несмотря на их малую молекулярную массу, они действуют как сигнал, близкий к белку патогена, аллергену, части мембраны микроорганизма... Структура эфирных масел безликая, нет конкретных ссылок на тот или другой вид или тип веществ, но терпены имеют легкий, неселективный эффект. Например, ментол, активен как легкий центральный анестетик, который действует на К-опиоидные рецепторы, такие как сальвинорин. Терпинеол и подобные терпены слабо влияют на М-опиоидный рецептор, блокируют центр кашля. Терпинеол намного слабее бензойного аналога сальвинорина. Эти вещества имеют низкий молекулярный вес, но действуют как миметики коротких пептидов - энкефалинов. Некоторые из них использовались в фармакологии как противокашлевые, в качестве замены кодеина. Кодеин гораздо более массивный, чем терпинол, и обладает гораздо большей структурной информацией.

Примеры сходства веществ, дополняющих поверхность рецептора, распознающего энкефалины: Рис.

Схема комплементарного воздействия: Рис.

Мет-энкефалин и терпинеол ясно демонстрируют, как простые эфирные масла, терпены и более тяжелые молекулы, терпеноиды, проявляют себя как небольшие пептиды. Рецептор воспринимает небольшой терпинеол как энкефалин, что означает, что между рецептором и терпинеолом возникает слабая комплементарная связь.

В контексте этой работы слабым дополняющим соединением является ключевой фактор - это сила, которую мы можем применить к любой цели, гормональным рецепторам, рецепторам иммунитета, рецепторам на поверхности вирусов, даже выборочно отдельному белку или ферменту, его определенной части или поверхности органеллы. Сила комплементарных взаимодействий может быть применена к любой мишени, как это делает иммунная клетка, - она ​​притягивает выбранный фрагмент мишени с использованием комплементарного набора радикалов, которые в конечном итоге склонны склеиваться.

Все конфигурации имеют энергетические ямы и возвышения, а также положения между ними. Наша цель - выбрать наиболее энергетически и структурно выгодный вариант, чтобы сшить его в оптимальных точках контакта. Этот метод включает в себя огромную площадь синергичного взаимодействия, в наиболее энергосберегающих точках, несколько, от нескольких веществ до нескольких десятков веществ, огромную синергию и селективность по многим параметрам. Это похоже на то, как вместо противовирусного препарата, который имитирует небольшой участок РНК, вы взяли большой участок поврежденной РНК, который с каждым новым щелчком фермента выдает ошибку, много ошибок. Или просто вместо того, чтобы испортить один кирпич LEGO, вы связываете ребенка веревкой. Он может держать только два кирпича в руках, но ничего не может построить с помощью их. Стандартный антибиотик похож на только один сломанный кирпич, что затрудняет сборку структуры, но рано или поздно рука берет другой кирпич вместо этого, это есть скорость процесса. В нашем же случае существует возможность достичь полной остановки основных процессов возбудителя.

Поскольку каждый белок в природе индивидуален, каждая секция соответствует индивидуальному набору комплементарных заместителей, селективность веществ может увеличиваться до максимума. Это могут быть разные ядра, гетерохимические, такие как алкалоиды, эфирные масла, терпеноиды. Каждый вариант имеет свои преимущества - гетерохимические вещества легко модифицируются радикалами. Гидрофильные вещества удобны для инъекций. Липофильные вещества могут быть очень липкими, потому что они плохо растворимы в среде, и небольшое количество эфирного масла может превратить кровь в насыщенный раствор терпенов.

Так же, как мы отошли от «микробного мышления», необходимо избегать химического мышления в этой области. Поскольку гетерохимические структуры не похожи на белки или жиры, часто их трудно использовать при разработке пептидных миметиков или жировых производных. Примером могут быть анальгетики и синтетические каннабиноиды, не все гетероциклические каннабиноиды показывают хорошие результаты, как при оценке анальгетического действия, так и при оценке противоопухолевой активности. То же самое относится к центральным анальгетикам. Гетерохимических соединений среди анальгетиков очень мало, потому что небольшая ошибка в конструкции препарата может привести к подавлению дыхательного центра.

Вероятно, что более подходящий материал даст больше комплементарной силы взаимодействия. Речь идет о качественных аспектах дизайна. Что касается количественных показателей, то синергизм веществ лежит в основе комплементарного принципа. Синергию можно разделить как комплементарные взаимодействия на расстоянии и вблизи: поскольку крупные молекулы трудно растворяются и плохо проникают сквозь биологические барьеры, вещества должны обладать небольшой молекулярной массой. Это легко реализовать, даже если зона атаки велика, используя несколько веществ, которые тесно связаны как с целью, так и между собой. Таким образом, можно достичь сходства с самосборкой полимера на поверхности мишени.

Аналогичное моделирование самосборки может быть использовано в иммунологических препаратах. Например, при разработке иммуноактивных веществ против ВИЧ. Это может быть реализовано как вещество, которое плотно прилегает к шляпке гриба ВИЧ (комплементарной части молекулы), а другая часть молекулы может иметь радикал в виде небольшой части пирогенного полимера. Так как на поверхности ВИЧ много шляпок грибов, и все они имеют стабильную и специфическую структуру, такой шаг может реализовать целый лес мономерных частиц на поверхности ВИЧ. Один лишь фрагмент пирогенного полимера не вызывает иммунной реакции, но лес мономерных фрагментов накопленных на поверхности ВИЧ, по существу будет представлять собой пироген, и реакция должна следовать.

С помощью подобных методов также возможно влиять на раковые специфические ткани. Возможно также симулировать эффекты сложных гормонов, большая масса которых не позволяет использовать одно активное вещество. Запускать апоптоз клеток, патогенов...

Метод комплементарного воздействия представляет собой бесконечный список манипуляций, которые могут быть выполнены на основе расчетов основных действующих сил в живой клетке. Теория и методика таких вычислений - вершина современных знаний в области разработки лекарств. Это манипулятор работающий на молекулярном уровне в живом организме, с любым типом биоматериала, так деликатно, насколько он был рассчитан и спроектирован. И возможно, эта работа есть небольшой шаг к подобному проекту.